A chemical inhibitor of the Skp2/p300 interaction that promotes p53-mediated apoptosis

M. Oh, J. H. Lee, H. Moon, Y.-J. Hyun, and H. S. Lim

Skp2 is thought to have two critical roles in tumorigenesis. As part of SCF^Skp2 ubiquitin ligase, Skp2 drives the cell cycle by mediating the degradation of cell cycle proteins. Besides the proteolytic activity, Skp2 blocks p53-mediated apoptosis by outcompeting p53 for binding p300. Here we exploit the Skp2/p300 interaction as a new target for Skp2 inhibition. An affinity-based high-throughput screening of a combinatorial cyclic peptoid library identified an inhibitor that binds to Skp2 and interferes with the Skp2/p300 interaction. We show that antagonizing the Skp2/p300 interaction by the inhibitor leads to p300-mediated p53 acetylation, resulting in p53-mediated apoptosis in cancer cells, without affecting Skp2 proteolytic activity. Our results suggest that inhibition of the Skp2/p300 interaction has a great potential as a new anticancer strategy, and our Skp2 inhibitor can be developed as a chemical probe to delineate Skp2 non-proteolytic function in tumorigenesis.

비정상적인 단백질 상호작용은 암을 비롯한 다양한 질병의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. Skp2 단백질은 다양한 암세포에서 과다발현되며 비정상적인 단백질 상호작용을 통해 암세포의 생존을 돕는 암유발인자로 알려져 있다. 본 연구에서는 초고속 스크리닝 방법을 이용하여 Skp2 저해제를 성공적으로 발굴하였다. 이 화합물은 skp2/p300 단백질 상호작용을 저해하며, 이로 인해 암세포의 세포사멸을 유도하는 p53 단백질의 아세틸화 및 안정화를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 정상세포에는 거의 영향을 미치지 않는 반면 다양한 암세포의 성장을 효과적으로 저해하는 등 새로운 개념의 항암제로서의 높은 잠재성을 보였다. 본 연구를 통해 Skp2/p300 단백질 상호작용의 조절이 항암제 표적이 될 수 있다는 것을 처음 밝혔으며, 향후 새로운 표적항암제 개발에 큰 도움이 될 것으로 기대되고 있다.