ZnMe₂-Mediated, Direct Alkylation of Electron Deficient N-Heteroarenes with 1,1-Diborylalkanes: Scope and Mechanism

Woohyun Jo, Seung-yeol Baek, Chiwon Hwang, Joon Heo, Mu-Hyun Baik and Seung Hwan Cho

 

N-헤테로 고리 화합물에의 직접적인 알킬화 반응은 다양한 생물학, 제약, 농학 등에서 사용되는 알킬화된 N-헤테로 고리 화합물을 만드는 편리하고 경제적인 방법으로 각광받고 있다. 본 연구에서 우리는 1,1-알킬이붕소 화합물과 이메틸화아연을 사용한 C2-, 또는 C4- 탄소로의 선택적 알킬화 반응을 새로이 개발하였다. 본 반응은 다양한 작용기를 가진 N-헤테로 고리 화합물에 무리없이 반응이 진행이 되었고, 알킬화 작용기 또한 거대 생체분자 등 다양하게 도입이 가능함을 보여주었다. 메카니즘 증명을 통한 실험적, 계산적 연구의 결과, 이메틸화아연이 단순히 N-활성화를 위한 루이스 산 역할에 국한되는것이 아닌, 1,1-알킬이붕소 화합물의 친핵체 아연산염으로의 활성화, 알킬기 도입 시 위치선택성의 조절, 반응 종결을 위한 재방향족화 과정에서의 산화제 역할 등 다방면에서 활용이 됨을 알아낼 수 있었다. 이러한 연구 내용은 미국의 화학 저널 "미국화학회지" (Journal of American Chemical Society, JACS)에 게재 확정되었다.

 

The regioselective, direct alkylation of electron-deficient N-heteroarenes is, in principle, a powerful and efficient way of accessing alkylated N-heteroarenes that are important core structures of many biologically active compounds and pharmaceutical agents. Herein, we report a ZnMe₂-promoted, direct C2- or C4-selective primary and secondary alkylation of pyridines and quinolines using 1,1-diborylalkanes as alkylation sources. While substituted pyridines and quinolines exclusively afford C2-alkylated products, simple pyridine delivers C4-alkylated pyridine with excellent regioselectivity. The reaction scope is remarkably broad, and a range of C2- or C4-alkylated electron-deficient N-heteroarenes are obtained in good yields. Experimental and computational mechanistic studies implicate that ZnMe₂ serves not only as an activator of 1,1-diborylalkanes to generate (α-borylalkyl)methylalkoxy zincate, which acts as a Lewis acid to bind to the nitrogen atom of the heterocycles and controls the regioselectivity, but also as an oxidant for rearomatizing the dihydro-N-heteroarene intermediates to release the product.

 

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06827