Electrocatalytic Access to Azetidines via Intramolecular Allylic Hydroamination

Steve H Park, Geunsu Bae, Ahhyeon Choi, Suyeon Shin, Kwangmin Shin, Chang Hyuck Choi and Hyunwoo Kim

의약화학 분야에서 3, 5 또는 6각 고리를 포함하는 약물분자의 구조를 4각형의 아제티딘 구조로 대체하기만 해도 훨씬 높은 의약 활성을 보이는 경우가 보고됨에 따라 최근 들어 아제티딘 합성법에 대한 수요가 폭발적으로 증가하고 있다. 이러한 중요성에도 불구하고 정통 유기 합성법에서는 자연적, 공업적으로 매우 풍부한 알릴아민 유도체로부터 사각고리를 형성하는 분자내 하이드로아민화 반응은 Baldwin의 규칙이라고 알려진 고리 형성 반응 규칙에 속도론적으로 위배되어 그 합성이 불가능한 것으로 여겨지고 있었다. 본 연구진은 코발트-하이드라이드 촉매와 전기화학을 이용하여 카보양이온(carbocation) 중간체를 위치선택적으로 발생시키고, 해당 위치에 분자내 탄소-질소 결합형성 반응을 꾀하는 전략으로 새로운 아제티딘 합성법 개발에 성공할 수 있었다. 정통 유기합성에서 사용되는 화학적 산화제 대신 전기화학을 이용하여 촉매 산화를 매개하는 것이 반응 개발의 핵심이며, 더 나아가 전기화학적 속도론 분석을 통해 해당 촉매작용의 속도 결정 단계를 분석하여 반응 메커니즘을 규명할 수 있었다.

새롭게 개발된 전기촉매작용을 통해 합성할 수 있는 아제티딘의 기질 범위는 기존에 알려진 의약 활성 작용기를 포함하는 사각고리 화합물의 합성에도 적용 가능한 것으로 확인되었다. 반응 메커니즘의 이해를 기반으로 개발된 해당 합성법은 추후 아제티딘을 포함하는 의약활성 구조 및 촉매 리간드 구조 합성 및 라이브러리화에 널리 사용될 수 있을 것으로 기대되며, 신약을 포함한 신물질 개발에 활용될 것으로 전망하고 있다. 해당 연구는 이러한 혁신성을 인정받아 화학부문 세계 최상위 저널인 미국화학회지 (Journal of the American Chemical Society)에 게재되었다.

Azetidines are prominent structural scaffolds in bioactive molecules, medicinal chemistry, and ligand design for transition metals. However, state-of-the-art methods cannot be applied to intramolecular hydroamination of allylic amine derivatives despite their underlying potential as one of the most prevalent synthetic precursors to azetidines. Herein, we report an electrocatalytic method for intramolecular hydroamination of allylic sulfonamides to access azetidines for the first time. The merger of cobalt catalysis and electricity enables regioselective generation of key carbocationic intermediates, which could directly undergo intramolecular C-N bond formation. The mechanistic investigations including electrochemical kinetic analysis suggest that either the catalyst regeneration by nucleophilic cyclization or the second electrochemical oxidation to access carbocationic intermediate is involved in the rate-determining step (RDS) of our electrochemical protocol and highlight the ability of electrochemistry in providing ideal means to mediate catalyst oxidation.

https://doi.org/10.1021/jacs.3c03172