In Situ Click Chemistry Screen Facilitated by an On-Nanoparticle DNA-Encoded Library Identifies Highly Selective and Potent Peptoid Ligands for a Phosphatase.

Minkyung Kim, Jungyeon Kim, Hee Myeong Wang, Hyemin Kim, Dohee Ahn, Jeongsik Lee, Chang Yun Son*, Sang Jeon Chung*, Min Hyeon Shin*, Hyun-Suk Lim*

본 연구팀은 나노입자 기반 DNA-암호화 라이브러리 (nanoDEL) 기술과 in situ click chemistry를 결합하여 특정 단백질만 정확히 겨냥하는 혁신적인 스크리닝 방법을 개발하였다. 이 기술을 통해, 단 한 번의 스크리닝만으로도 수천만 개 이상의 화합물 중에서 표적 단백질에 대해 매우 선택적이고 강력한 활성을 갖는 물질을 신속하게 찾을 수 있음을 입증하였다.

특히, 연구팀은 당뇨·비만 등 대사성 질환과 다양한 암의 주요 원인 단백질로 알려진 탈인산화효소 PTP1B를 표적으로 선정하여 나노몰 (nM) 수준의 강력한 억제제를 확보하였다. 해당 억제제는 구조적으로 유사한 다른 인산화효소와 비교하여 30~200배 이상의 높은 선택성을 보였으며, 정상 세포에는 거의 영향을 주지 않으면서도, PTP1B가 과발현되는 암세포에 특이적으로 작용함을 실험적으로 검증하였다.

이번 성과는 진단·치료제 개발에 필요한 선택적 capture agent 발굴에 새로운 길을 제시하였으며, 나아가 향후 난치성 질환 표적 단백질에 대한 신약 후보 물질 탐색에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구 결과는, 독일화학회에서 발행하는 화학분야 최고 학술지인 Angewandte Chemie 에 게재되었다.

Capture agents that selectively bind to biological targets are indispensable tools in diagnostics, therapeutics, and biomedical research. However, discovering such capture agents, particularly for structurally conserved or challenging targets, remains a challenge. Here, we describe a protein-templated in situ click strategy enabled by a nanoparticle-based DNA-encoded library (nanoDEL) platform. The nanoDEL enables the construction and screening of vastly large, chemically diverse combinatorial libraries with high redundancy, far exceeding the scale and throughput of conventional approaches, such as one-bead-one-compound and solution-phase in situ click methods. Thus, this enables the rapid and efficient identification of high-affinity, high-selectivity ligands in a single selection round, eliminating the need for iterative screening. To demonstrate the utility of this strategy, we performed an in situ click screening of a 27-million-member nanoDEL of azido-functionalized peptoids, in the presence of a weak and promiscuous alkyne-bearing anchor ligand. This yielded bidentate inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B, a challenging target due to its highly conserved active site. These inhibitors exhibited nanomolar potency and exceptional selectivity over closely related phosphatases. This work represents a broadly applicable strategy for discovering high-performance capture agents, particularly for selectively targeting closely related protein families or isoforms where achieving selectivity remains a critical challenge.

https://doi.org/10.1002/anie.202511606