Cu-Electrocatalysis Enables Vicinal Bis(difluoromethylation) of Alkenes: Unraveling Dichotomous Role of Zn(CF₂H)₂(DMPU)₂ as Both Radical and Anion Source

Seonyoung Kim and Hyunwoo Kim

다이플루오로메틸(CF2H) 작용기는 극성화된 탄소-수소 결합 및 친유성을 포함한 화합물로, 독특한 동배체적 특성 때문에 최근 큰 주목을 받고 있다. 수소 결합 주개에 상응하는 작용기를 다이플루오로메틸 그룹으로 대체하는 것만으로도 약물 후보 물질의 물리화학적 및 생물화학적 특성을 모두 향상시킨다는 이점 때문에 최근 새로운 화학 물질 개발에 중심 전략이 되었다. 특히, 비시널(인접) 위치 수소 결합 주개의 동배체(bioisostere)로, 새로운 형태의 골격 구조를 갖는 다이플루오로메틸화 화합물의 접근법에 대한 관심과 수요가 급증하고 있다. 이에 김현우 교수 연구팀은 구리 촉매와 전기화학을 이용하여 효과적으로 비시널 위치에 이중 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 일반적인 합성법을 세계 최초로 개발하였다. 전기적으로 산화된 다이플루오로메틸 라디칼을 이용하여 기질의 말단 위치에 다이플루오로메틸 그룹을 도입하고, 이후 생성된 탄소 라디칼 중간체에 고가의 구리 촉매와 결합을 형성하도록 하는 전략을 제시하여 기존의 한계를 극복할 수 있었다. 기존의 의약 활성 구조를 포함하는 복잡한 물질도 해당 합성법에 적용이 가능하여 추후 신약 후보 물질 도출을 위한 라이브러리 확장이 가능함을 확인하였다. 추후 비시널 위치 이중 다이플루오로메틸화 화합물 포함하는 신약 후보 물질 합성 및 라이브러리 구축에 널리 사용될 것으로 전망하고 의약화학 분야와 더불어 여러 분야에서 해당 합성법이 신약 물질의 구조적 다양성을 높이는 타개책으로 적용할 것”이라고 기대하고 있다. 본 연구는 이러한 혁신성을 인정받아 화학부문 세계 최상위 저널인 미국화학회지 (Journal of the American Chemical Society)에 게재되었다.

The difluoromethyl group (CF₂H) serves as an essential bioisostere in drug discovery campaigns according to Lipinski's Rule of 5 due to its advantageous combination of lipophilicity and hydrogen bonding ability, thereby improving the ADME properties. However, despite the high prevalence and importance of vicinal hydrogen bond donors in pharmaceutical agents, a general synthetic method for doubly difluoromethylated compounds in the vicinal position is absent. Here we describe a copper-electrocatalyzed strategy that enables the vicinal bis(difluoromethylation) of alkenes. By leveraging electrochemistry to oxidize Zn(CF₂H)₂(DMPU)₂-a conventionally utilized anionic transmetalating source-we paved a way to utilize it as a CF2H radical source to deliver the CF2H group in the terminal position of alkenes. Mechanistic studies revealed that the interception of the resultant secondary radical by a copper catalyst and followed reductive elimination is facilitated by invoking Cu(III) intermediate, enabling the second installation of CF₂H group in the internal position. The utility of this electrocatalytic 1,2-bis(difluoromethylation) strategy has been highlighted through the late-stage bioisosteric replacement of pharmaceutical agents such as Sotalol and Dipivefrine.

https://doi.org/10.1021/jacs.4c06207